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云顶国际在线赌场:引产妊娠41周与期待的管理和引产在42周(瑞典Postterm诱导研究SWEPIS)多中心开放标签随机优效性试验



目的是评估低风险妊娠妇女在41周时引产与42周时的预期管理和引产相比是否能改善围产期和产妇的结局。

Design Multicentre,开放标签,随机对照优势试验。

瑞典18家医院中的医院,2016-18。

参与者2760名低风险,无并发症的单身妊娠妇女,由瑞典妊娠登记局随机分配(1:1) 。干预组分为1381名妇女,预期管理组有1379名妇女。

干预措施在41周时引产,在42周时进行预期管理和引产。

主要结局指标主要结局指标是围产期综合结局,包括以下一项或多项:死产,新生儿死亡率,五分钟Apgar评分低于7,pH低于7.00或脐动脉代谢性酸中毒(pH 12 mmol / L),低氧缺血性脑病,颅内出血,惊厥,胎粪吸入综合征,72小时内机械通气或产科臂丛神经损伤。

结果由于预期管理组围产期死亡率显着提高,因此该研究被提前终止。各组的围产期综合原发结局无差异:诱导组为2.4%(33/1381),预期管理组为2.2%(31/1379)(相对风险1.06,95%置信区间0.65至1.73; P = 0.90)。在诱导组中没有发生围产期死亡,但是在预期管理组中发生了六次(死产五次,新生儿早期死亡一名)(P = 0.03)。两组之间的剖腹产,阴道分娩或任何主要产妇发病率的比例没有差异。

结论本研究比较了41周引产与预期管理引产和42周引产的比较。原发性复合围产期不良结局的任何显着差异。然而,观察到次生结局围产期死亡率降低,而母体不良结局并未增加。尽管应该谨慎地解释这些结果,但是应该不迟于41周向妇女提供引产,这可能是降低死产率的干预措施之一(少数)。

尝试注册电流控制ISRCTN26113652试验。

引言

围产期不良结局在妊娠40周后逐渐增加,并在足月后(≥42周(≥294天))显着增加。12死产的风险已显示足月后会增加[12345],全世界死胎的比例高达14%。[2]此外,产妇并发症也随着40周后的怀孕持续时间而增加[1]。迄今为止,如何处理仍未达成共识。晚期(41周+ 0天至42周+ 0天)怀孕。世界卫生组织建议在41周时引产6,许多国家在41周至42周时引产,以避免怀孕时间过长。78

随机对照试验已将引产与预期管理进行了比较。怀孕时间延长,大多数对围产期死亡率和严重发病率没有决定性的结果9.最新的Cochrane评论(2018年)的结果显示,与预期组相比,诱导组剖腹产和围产期死亡的发生率较低,但手术阴道分娩的发生率较高管理小组。9在最近一次Cochrane审查后以及本研究启动后,10两项关于低风险妊娠的大型随机对照试验已经发表。美国的一项大型试验ARRIVE(引诱与预期管理的随机试验)比较了未产妇在39周+0天至39周+4天的引产与预期管理的引产,直到41周+0天。11两组之间的围产期结局无明显差异,而早期诱导组的剖腹产频率明显较低。荷兰最近进行的另一项大型试验,INDEX(在41周时采用预期管理政策引产直到42周)比较了在41周+0天至41周+1天引产与预期管理直到42周+引产的情况。 0天。12结果无法确认预期管理的不良围产期预后为非劣效性,相反,预期管理组的不良围产期预后风险较高。剖宫产率没有发现显着差异。

英国和斯堪的纳维亚半岛许多中心目前的做法是在不迟于42周时诱导分娩,但一些研究表明围产期的风险死亡率和发病率实际上已经在41周时显着增加。345死胎的风险从妊娠39周开始逐渐增加13,并且随着妊娠接近42周而呈指数增长,3-5 13而新生儿死亡的风险直到42周才增加3-5 13因此,我们发现将产妇和围产儿结局的41周引产与预期管理和42周引产进行比较在临床上是合理的。在本试验开始时,Cochrane评价中包括的30项研究中只有两项研究(一项是抽象研究)专门比较了41周时的引产与预期治疗直至42周的情况。1415

我们评估了在低危妊娠健康妇女的围产期结局方面,与预期管理相比,在41周+ 0-2天引产和在42周+ 0-1云顶国际在线赌场天引产要好。

方法

研究设计

SWEPIS(瑞典后期入学研究)是一项多中心,开放标签,随机对照优势研究,于2016年5月至2018年10月进行。该研究基于登记册,随机分组,大部分数据通过瑞典妊娠登记册收集。16该试验涉及十四家医院,其产前诊所与登记册相连。其中五所医院是大学诊所,九所医院是县医院,在瑞典每年的交付量约为115 000至120 000,每年的交付量约为60 000。该试验是根据CONSORT指南进行的。该方案可在线获得(www-ncbi-nlm-nih-gov.proxy.kib.ki.se/pubmed/26951777)并作为出版物。10该试验在瑞典妇产科国家临床研究网络内进行。 (SNAKS)。

参与者

如果孕妇年龄在18岁或18岁以上,懂口头和书面信息,并且单胎妊娠且胎儿头位出现,则符合参加资格。根据妊娠早期或中期的基于超声的约会,在40周+6天至41周+ 1天,或根据卵母细胞取回日进行辅助生殖后的怀孕。排除标准是以前的剖腹产或其他子宫手术,妊娠和胰岛素依赖型妊娠糖尿病,妊娠高血压疾病,已知的羊水过少(羊水指数17诊断为胎儿畸形,禁忌阴道分娩以及任何其他影响妊娠进程的孕产妇状况)到42周。

研究后勤

关于这项研究的一般信息以海报或录像的形式提供在产前诊所的候诊室中,并通过在当地报纸上刊登广告来提供。在研究网站上提供了详细的信息,当怀孕大约40周时,助产士为妇女提供了瑞典语口头报告或以其他17种其他非语言语言提供的书面信息,适用于非瑞典妇女。在斯德哥尔摩地区(五个诊所),妇女参加了为期41周的超声扫描,该扫描仪将提供给该地区的所有孕妇离子。这是一项自愿程序,覆盖率几乎为100%,旨在在进行至42周之前确认正常妊娠(定义为平均胎儿腹径> 110 mm和羊水正常)。进行超声检查的助产士回答了有关研究的问题,并在获得书面知情同意后进行了随机化处理。在所有其他中心,有兴趣参加的妇女应邀拜访了一名研究助产士,该助产士负责患者的同意和随机分配。在斯德哥尔摩地区以外,没有常规提供41周的扫描。

随机化和掩蔽

随机云顶国际在线赌场化在40周+6天至41周+1天之间进行。登记的妇女被分配到诱导组或预期管理组(对照组)。在诱导组中,在随机分配的24小时内(即同一天或第二天)诱导产程,但不得早于41周+ 0天。在预期管理组中,引产是在42周+0天至42周+ 1天。

通过动态分配,在线分配,中央在线随机分配将试验组分配为1:1。这种方法可以最大程度地减少每个随机分组的新患者在组之间的不平衡。中心和奇偶性(原始奇偶性与多重奇偶性)被用作最小化变量。

瑞典怀孕寄存器16设置了随机化模块,该模块已合并到寄存器中,但与寄存器数据分开。使用单独的登录系统访问随机模块。该模块还包括电子病例报告表。分娩后和新生儿期后,我们使用妇女的唯一个人识别号从瑞典妊娠登记册和瑞典新生儿质量登记册中检索有关产前,分娩和新生儿特征的数据。18因为该研究中的大多数变量都包括在质量登记册中,该研究可以相对快速且低成本地进行。

由于干预的性质,不可能使参与者或护理人员失明。

策略

两组的引产方法相同。入院时,检查妇女的血压,蛋白尿,通过腹部触诊检查的胎儿表现,宫颈状况以及通过心动描记术检查的胎儿健康状况。如果胎儿头部接云顶国际在线赌场合良好并且子宫颈成熟(初产妇女的Bishop分数≥6,多胎妇女的≥5),则进行羊膜切开术,然后在1-2小时后输注催产素,而不会自发地定期收缩。如果胎头未接合或子宫颈较不成熟,则根据当地常规使用以下任何方法:用Foley样导管机械扩张,前列腺素E1(米索前列醇,口服或阴道)或前列腺素E2(迪诺前列酮) (阴道)。

随机分组后,在试验框架内未进行任何监测。在瑞典,大多数产前诊所会在足月后进行一次随访,通常在41周左右,包括通过多普顿测量血压,眼底高度和胎儿心率。对于通常的产科指征,如胎儿活动减少,怀疑胎儿生长受限或先兆子痫,开始进一步检查,引产或剖腹产。 41周后,干预的门槛很低。计划剖腹产的指征包括未诊断的臀位或横断面表现,外部版本不合格。必要时在分娩过程中进行胎儿头皮采血(pH或乳酸)。

结果

主要结果是围产期死亡率和发病率的综合结果。围产期死亡率定义云顶国际在线赌场为死产和新生儿死亡(0-27天)。新生儿发病率定义为以下几种结果中的一项或多项:五分钟的Apgar评分低于7,pH低于7.00或脐动脉代谢性酸中毒(pH 12 mmol / L),缺氧缺血性脑病1-3级,颅内出血,惊厥,胎粪吸入综合征,72小时内的机械通气或产科臂丛神经损伤。

次要新生儿结局是主要围产期结局,入院新生儿重症监护病房的单个组成部分,Apgar评分较低出生体重,巨大体重症(≥4500g),新生儿黄疸,治疗性体温过低,肺炎或败血症在5分钟时大于4。

母亲的第二次结局是采用硬膜外麻醉,剖腹产,手术阴道分娩,分娩持续时间(从定期收缩发作到分娩),绒毛膜羊膜炎,肩难产,会阴部三或四度撕裂,产后出血(> 1000 mL),伤口感染,尿路感染离子,子宫内膜炎,败血症和出院后以及产后四周的母乳喂养。

探索性新生儿结局为新生儿低血糖,出生创伤(长骨,锁骨或颅骨骨折,其他神经系统损伤,视网膜出血或面神经麻痹,胎龄小,17胎龄大。17孕产妇的探索性结局包括宫颈撕裂,子宫破裂,妊娠高血压疾病(先兆子痫,妊娠高血压,子痫),静脉血栓栓塞,住院时间,重症监护病房入院和42天之内的死亡率。

数据收集

我们从以下方面检索了有关母亲背景,怀孕和分娩特征以及围产期结局的数据瑞典怀孕登记册和瑞典新生儿质量登记册。1618都是瑞典卫生保健专业人员发起的经认证的国家质量登记册。助产士和临床医生在怀孕,分娩和产后在标准电子病历中预先输入的数据会从所有产前诊所和大多数分娩诊所转发到瑞典怀孕登记簿。以同样的方式,瑞典新生儿质量登记处收集出生时或生命中28天内进入新生儿重症监护病房的所有新生儿的数据。我们从瑞典统计局获得了有关孕产妇和新生儿死亡率的重要统计数据。

研究数据与瑞典妊娠登记册,瑞典新生儿质量登记册和瑞典统计局的数据相关联,使用分配给每个人的唯一个人识别码19

在瑞典所有出生或移民后的新生儿,我们收集并检查了病历。诊断子宫内膜炎的妇女也进行了相同的过程,以排除败血症的分类错误。

为了评估选择偏倚,我们比较了研究人群和瑞典背景人群的基线特征和妊娠结局。

监测

在试验开始之前,组成了由统计学家,高级妇产科医生和高级助产士组成的独立数据和安全监视委员会,以通过定期审查来监督试验。主要调查人员立即向数据和安全监控委员会报告严重不良事件,该事件定义为围产期或产妇死亡。由于胎粪吸入综合征,窒息,颅内出血或其他严重疾病,需要新生儿重症监护;进入重症监护病房的严重孕产妇发病;以及与引产相关的并发症,例如插入Foley导管时胎盘早剥或子宫破裂。

计划进行中期分析,以征募50%的妇女并已分娩的妇女。 >

样本量和统计分析

通过41岁的引产使主要结局从2.7%降低到1.8%(优势测试,显着性水平0.05,功效80%),减少三分之一相较于期待治疗的第2周(直到第42周开始接受治疗),我们需要样本量为10到038名女性,每个随机分组为5019名。该计算假设对于10%的女性,管理将与分配的策略不一致,因此,针对方案分析的意图和治疗分析的意图也具有相同的功效。综合初步结果为2.7%,是基于我们在2000年至2010年期间在一个瑞典地区(斯科讷省)进行的初步结果中所包含的围产期结果数据。

根据预先指定的分析进行了统计分析计划。对治疗人群的意图进行了主要分析。主要的统计分析是诱导组和预期管理组之间的围产期主要预后的比较,Fisher精确检验(最低的单侧P值乘以2)的显着性水平为0.05。为了比较次要结果,我们对二分变量使用Fisher精确检验,对连续变量使用Fisher非参数置换检验,对有序分类变量使用Mantel Haenszel2检验,对无序分类变量使用Pearsons2检验。对于主要疗效变量(围产期综合结局)和二分类的次要变量,我们计算了相对风险,各组之间的相对置信区间为95%。对于连续的次要变量,我们计算出两组之间的均值差异为95%置信区间。数据以标准差,中位数和四分位数范围的平均值以及百分数的百分比的平均值表示。

治疗人群的意图包括所有随机妇女,但那些拒绝同意或失去随访的妇女除外。 。在意向治疗组中,我们纳入了在随机分组后但引产前自然分娩或胎膜早破的妇女,或者由于医学原因需要进行妊娠并发症的妊娠并发症。

事后敏感性分析用于主要疗效分析使用以中心为固定效应的多变量logistic回归分析对最小化变量中心和原始性或多重性进行了调整。

根据每个方案进行了补充分析,比较了主要围产期综合结局和次要疗效结局人口。该人群包括所有随机分组的妇女,她们均完成了研究,且与方案没有重大差异。在分析数据之前,我们定义了方案偏离的标准。对于诱导组,方案偏差定义为在少于41周+0天时诱导;超过41周+ 2天的引产,自发分娩或剖腹产,原因是日程安排错误或无法使用分娩室;患者或提供者的偏爱;非医学指示的剖腹产。对于预期管理组,方案偏差被定义为:由于排程错误或患者或提供者的偏好而在超过42周+1天引产,在少于42周引产,以及非医学指示的选择性剖腹产。 p>

预先设定的亚组变量是产妇年龄(≥35岁),无产妇和体重指数(≥30)。用治疗亚组变量和相互作用项治疗亚组变量进行Logistic回归,检验亚组间治疗效果是否存在差异。

所有显着性检验均在0.05水平的两侧进行。使用Windows的SAS系统版本9(SAS,Cary,NC)进行统计分析。

患者和公众参与

孕妇未参与设计,结果测量或招募研究计划,并且不要求他们就结果解释提供建议。研究结果将分发给参与者和公众粗略的广播,科普文章和报纸。

结果

2018年10月2日,数据和安全监控委员会强烈建议SWEPIS指导委员会停止该研究,因为其云顶国际在线赌场统计意义重大预期管理组围产期死亡率较高。尽管围产期死亡率是次要结果,但继续研究仍被认为是不道德的。早期诱导组未发生围产期死亡,但预期管理组发生了六次死亡(五个死产和一个早期新生儿死亡; P = 0.03)。

招募时间为2016年5月20日至2018年10月13日。从2762名接受随机分组的妇女中获得了口头和书面知情同意。总体而言,在第41周时有1383名妇女被任命为引诱,在第42周时有1379名妇女被任命为期待管理的领导者(图1)。补充表A显示了按审判中心的招聘情况。随机分组后但在干预之前,诱导组中的两名妇女撤回了参与的同意并使用其数据,因此,诱导分析中包括了诱导组中的1381名女性和预期管理组中的1379名女性。两组的基线水平相似(表1)。

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