快捷搜索:  xxx  as  推理研究所  幼幼  侦探研究所

亚洲必赢App官方下:阿尔茨海默氏病的临床管理和预防的认知症状



阿尔茨海默氏病(AD)是一种进行性神经退行性疾病,其特征在于淀粉样蛋白以细胞外斑块的形式积累和细胞内神经原纤维缠结,最终导致神经变性和痴呆。尽管有几种对症治疗对认知有亚洲必赢App官方下一定益处,但目前尚无改善疾病的治疗方法。乙酰胆碱酯酶抑制剂在痴呆的所有阶段均具有一致的益处;他们对轻度认知障碍和前驱性AD的益处尚未得到证实。美金刚胺在总体认知上具有较小的益处,仅限于中度至重度阶段,胆碱酯酶抑制剂和美金刚胺的组合可能具有额外的功效。维生素E补充剂和医疗食品功效的证据不充分,但可能会因个体患者的成本,可获得性和安全性而被考虑。显然有希望的疾病缓解干预措施(主要针对AD的淀粉样蛋白级联假说)最近未能证明疗效,因此必须考虑采用新颖的方法。

简介

阿尔茨海默氏病(AD)是一种神经退行性疾病,其特征在于斑块形式的细胞外淀粉样积累和作为神经原纤维缠结的细胞内高磷酸化tau蛋白积累,伴有进行性神经元丢失和脑萎缩。1AD通常最初会影响记忆力,但可能会出现非典型表现,特别是2最终,AD逐渐发展为涉及弥漫性皮层功能,导致无法管理日常生活活动。 AD还引起许多心理和行为改变,可能给患者和护理人员带来极大的困扰。345

AD的发病机理非常复杂,尽管遗传6和神经病理学研究表明淀粉样的升高起着重要作用。扮演中心角色。然而,迄今为止,尽管有生物标记物表明有靶标参与,但旨在防止淀粉样蛋白积累的干预措施仍未能证明在预防或减缓AD进展方面的临床疗效。89目前尚无可改善AD的疾病治疗方法。现有的药物是有症状的,只有有限的益处。但是,对认知症状的适当治疗可能会延长功能独立性,10延缓机构化11并改善生活质量。12尽管令人沮丧的是,自2003年美金刚胺以来,美国食品和药物管理局(FDA)尚未批准任何新药, 13大量文献围绕药物最有用的具体临床情况而发展。这篇综述讨论了AD认知症状的现有治疗方法的现状,并着重于如何针对个体患者调整管理。

阿尔茨海默氏病的发病率和患病率

AD是最常见的痴呆症的常见原因。在对119项研究的系统评价中,≥60岁的社区居住者的总AD患病率为4%,在社区环境中的发生率为每1000人年15.8。14然而,作者指出,研究之间存在显着的异质性患病率根据所使用的诊断标准而有所不同。这些估计与2015年Alzheimer Disease International(ADI)进行的系统评估一致,该评估估计,对于60岁以上的成年人,所有类型的痴呆症的全球患病率均为5.2%,每1000人年的发病率为17.3。 ADI进一步估计,2015年全球痴呆症患者为4680万人,这一数字预计到2020年将增至5400万人,到2050.15年将增至1.31亿。区域流行率从中欧的4.7%到北非和中东的8.7%不等。

在美国,AD影响了580万人,约占65岁以上人口的10%。16到2050年,这一数字预计将增长到1,380万,这主要是由于老年人口的增加成人,特别是年龄在85岁以上的成年人。16

来源和选择标准

我们通过搜索2004年1月至2019年3月间的PubMed来查找包括“阿尔茨海默氏病”在内的关键词, “认知”,“认知”,“神经心理学”,“治疗”,“药物”和“疗法”。由于搜索结果数量众多,我们最初将结果限制为随机对照试验(RCT),系统评价或荟萃分析。在审查了产生的4000个标题之后,我们丢弃了那些显然不相关的标题,例如针对其他条件的标题;在其余的文章中,我们在选择要收录的文章之前,对摘要进行了分类,并按主题对相关摘要进行了分类。对于每个部分,我们都提供了最强有力的证据,对大型III期试验进行了优先排序,并在可能时进行了系统评价,并在特别关注或没有其他证据时,包括了较小规模研究的结果。为确保内容的全面性,我们还对Medline分类为Medline核心临床期刊(是Medline指定的118种以临床为重点的期刊)发表的专家(即非系统的)综述进行了分类,并在适当时进行了分类。并且影响因子高。我们还审查了所选文章的参考文献清单,并纳入了相关文章,包括相关的2004年之前的文章。我们仅收录了英文文章。

用于研究和预防研究的AD诊断

2011年之前的大多数临床试验均使用DSM-IV痴呆阿尔茨海默病17型或NINCDS标准-将可能或可能的AD18的ADRDA标准作为纳入标准。这两个用于临床诊断的AD的标准都要求存在多域记忆删除综合征,这会损害一个人完全独立生活的能力,而没有其他明显的原因。19明确AD的NINCDS-ADRDA标准要求通过神经病理学证实淀粉样斑块的存在和神经原纤维缠结。临床标准相对容易用于临床实践,但敏感性和特异性分别仅为81%和73%。20基于入选NINCDS-ADRDA标准的临床试验因此通常包括无AD病理的患者:一项大型临床试验bapineuzumab是一种抗淀粉样蛋白的单克隆抗体,非载脂蛋白E4等位基因(APOE4)携带者的参与者中有36%的大脑对淀粉样蛋白正电子发射断层扫描(PET)扫描结果为阴性21,表明不存在纤维状淀粉样蛋白病理学。

缺乏临床诊断的AD的特异性也与在AD生物标志物出现之前进行的生活方式改变试验有关。由于饮食和身体活动的许多变化也促进了血管健康,因此尚不清楚所注意到的任何益处在多大程度上可能是由于血管对认知障碍的影响所致。但是,由于事后研究表明,AD和血管性认知功能障碍通常同时发生[22],并且血管病理可能与AD发病机制有关[23],但仍建议将这种修饰推荐给关注其认知健康的患者。

体内AD病理生物标志物的开发表明,AD的病理变化在可诊断的痴呆症出现之前就已经开始了数十年至数十年.25淀粉样蛋白病理学的生物标志物包括脑脊液(CSF)中42淀粉样蛋白水平的降低和存在纤维状淀粉样蛋白对大脑PET扫描的影响。神经变性的生物标记包括结构磁共振成像(MRI)的海马体积减少,CSF总蛋白和磷酸化tau蛋白增加以及PET扫描检测tau。1这些生物标记的使用使2011年研究开发了轻度AD的研究标准认知障碍和症状前AD,26-28临床前个体中跟踪AD病理的能力,并增加临床试验参与者之间的同质性。

对症治疗

胆碱能增强剂

Meynert基底核的胆碱能神经元丢失是AD的早期病理发现。29源自前脑基底的胆碱能神经支配对皮质功能的调节增强了注意力。30因此,促进胆碱能神经传递的尝试代表了早期治疗AD的方法。尽管毒蕈碱受体激动剂以前在人体试验中并不成功,并且尼古丁贴剂的试验目前正在进行中(ClinicalTrials.gov标识符:NCT02720445),但迄今为止,乙酰胆碱酯酶抑制剂是该方法的唯一实例,并显示出一定的成功

胆碱酯酶抑制剂

乙酰胆碱酯酶抑制剂的作用是抑制乙酰胆碱酯酶(该酶主要负责灰质中乙酰胆碱的突触再循环),从而延长内源性乙酰胆碱的作用。目前,三种此类抑制剂正在临床上使用:多奈哌齐(Aricept),利凡斯的明(Exelon)和加兰他敏(Razadyne)。第四种,他克林不再使用,主要是由于其肝毒性。31

Donepezil

Donepezil是一种相对纯的乙酰胆碱酯酶抑制剂,于1996年获得FDA的批准, 1997年欧洲药品管理局(EMA)。对多奈哌齐在AD中的疗效进行系统评价和荟萃分析发现,与安慰剂相比,每日5mg和10mg的剂量均有益处,一致的作用范围为2至3分在使用阿尔茨海默氏病评估量表-认知子量表(ADAS-Cog,为70分量表)时,在使用3、6和12个月时进行的小精神状态检查(MMSE,为30分量表)时约为1分(表格1)。这种作用在痴呆症的各个阶段都得到了维持。与安慰剂相比,两种剂量均显示出对日常生活活动和整体评估的额外轻度益处,但对行为症状或生活质量未显示出持续的益处。相对于10g和5mg,较高的剂量显示出对认知的轻度附加益处,但对整体状态无附加益处,并且不良反应的发生率也较高。

表1

当前批准的认知增强药物的给药,药理作用和不良反应

查看此表:

查看弹出窗口

查看内联

多奈哌齐还可以以每天23微克的缓释制剂获得,并于2010年获得FDA批准。对1371名中度至重度AD患者进行的随机对照试验显示,认知功能的获益较小,但在统计学上有统计学意义(严重损害为2.2分电池(SIB)),而不是每天10微克,但不是整体状态(临床医生基于看护者输入的变化印象(CIBIC +))。事后亚组分析的确显示了对于更严重痴呆(MMSE得分≤16)的患者的整体状况有好处,对认知的影响也稍大。但是,胃肠道副作用的发生率明显更高(高剂量组为21%,标准剂量组为5.9%)。33额外的认知益处与患者是否同时服用美金刚无关。34然而,类似的多中心疗法在日本,有351例患者的RCT发现更高剂量并没有其他益处35,两项研究的荟萃分析相结合的数据显示,与10g相比,缓释23mg的版本没有更多的益处,但侧面发生率更高32

Rivastigmine

Rivastigmine是一种乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶的抑制剂,于2000年获得FDA批准,可以口服和经皮给药(表1)。半衰期为1.5小时,但是由于抑制作用的“伪不可逆”性质,口服给药的临床效果持续时间约为10小时,允许每天两次给药。随后开发了一种吸收较慢的贴剂形式,每天应用一次。36对包括3450名患者的7个试验的利伐斯的明在AD中疗效的荟萃分析发现,对ADAS-Cog的认知度为1.79分,对ADAS-Cog的认知度为0.74分。推荐剂量的综合分析(胶囊中的每日总剂量为6-12mg和9.5mg / 24小时贴片)在六个月时的MMSE。37与安慰剂相比,日常生活和总体评估活动也有轻度获益,但对行为症状或护理人员的生活质量没有明显的好处。荟萃分析还发现,较低剂量(每天1-4mg)对认知的影响较小,对ADAS-Cog为0.84分,对MMSE为0.43分,以及对整体评估。低剂量的4.6mg贴剂对认知没有益处。

加兰他敏

加兰他敏是乙酰胆碱酯酶的竞争性抑制剂,因此在理论上对乙酰胆碱水平低的大脑区域具有更大的作用。 。它也是一种变构调节剂,可增强乙酰胆碱对烟碱胆碱能受体的作用。38它可制成速释和缓释口服制剂(表1)。 2006年对10项针对6805名患者的试验进行的荟萃分析对加兰他敏在AD中的疗效没有发现每天超过16 mg时没有额外的认知益处,但是高于此剂量的不良反应呈剂量依赖性增加。与其他胆碱酯酶抑制剂一样,作用大小适中,六个月时在ADAS-Cog量表上约为3分,对日常生活活动也有轻微的好处。最近的一项荟萃​​分析包括4074名参与者,证实了其认知功能的益处(对ADAS-Cog评分为2.95分),但对日常生活活动没有任何影响。但是,作者注意到,显示出对日常生活活动有益的试验持续时间更长39,并推测未治疗组的功能状态下降到足以使任何益处可测量的程度,可能需要更长的治疗持续时间。总的来说,乙酰胆碱酯酶抑制剂对认知的益处始终是适度的。对80项试验的荟萃分析,回顾了作为一类胆碱酯酶抑制剂和多种形式的痴呆症的MMSE评分结果,发现在3、6和12个月时,MMSE的平均效应值分别为1.08、1.0和1.10分40该评价未包括任何乙酰胆碱酯酶抑制剂治疗额颞叶变性的试验,但尚未证明其有效。41

开始治疗的时间

尽管没有一种乙酰胆碱酯酶抑制剂被批准用于轻度认知障碍,但在美国通常将其处方用于这种适应症。在观察性阿尔茨海默氏病神经影像计划(ADNI)的一项研究中,对402名轻度认知障碍患者进行了分析,结果显示44%的患者正在服用乙酰胆碱酯酶抑制剂。与没有服用乙酰胆碱酯酶抑制剂的轻度认知障碍患者相比,该组在两年内的下降率更高。但是,ADNI研究人员认为该亚组中95%的患者患有前驱性AD,而轻度认知障碍组中未服用乙酰胆碱酯酶抑制剂的病因则更为多种。42

乙酰胆碱酯酶抑制剂在轻度患者中的效用认知障碍是有争议的。一项随机对照试验对769名轻度轻度认知障碍参与者进行了比较,将多奈哌齐与安慰剂和维生素E进行比较,发现多奈哌齐组在6和12个月时向痴呆的转化率显着降低,但三年时痴呆的发生率无差异。认知上的益处是轻度的,在MMSE量表上约为0.5分,但即使在敏感性分析后仍持续存在,这解释了多奈哌齐组中较高的辍学率。43与OEAP4等位基因携带者相比,受益更大。非携带者,这可能意味着某些参与者由于非AD病理而患有轻度认知障碍,从而限制了研究的效力。同样,另一例821名患者的大型RCT对多奈哌齐显示出轻微的认知益处,但对临床痴呆症评定量表的总和(CDR SB)无益处。441018例卡巴拉汀在轻度患者中的大RCT(InDDEx研究)认知障碍显示出进展为AD的共同主要结果或复合认知测量方法均无差异。45在加兰他敏的前述荟萃分析中,对2057例轻度认知障碍患者进行的两项试验的汇总分析显示,无在ADAS-Cog量表上获益最大,但在24个月时转化为痴呆的比值比确实为0.74,并且全脑萎缩程度更低。然而,加兰他敏治疗组的死亡率有无法解释的增加,导致作者得出结论,在轻度认知障碍中应避免使用该药物。382012年对胆碱酯酶抑制剂的一项荟萃​​分析,包括9项研究,涉及5149例患者在两年后显示出发展为痴呆风险的益处,但在一或三年时则无益处;然而,作者指出,纳入的研究是在2011年基于轻度认知障碍的阿尔伯特标准(基于生物标志物)被广泛采用之前完成的,并且大多数研究并未区分轻度和非轻度轻度认知障碍,这可能会影响结果.46

一些研究已经研究了乙酰胆碱酯酶抑制剂是否具有任何改善疾病的作用。最近一项对包括1708名参与者也包括美金刚在内的7项试验的荟萃分析发现,总体上有利于药物治疗,特别是多奈哌齐对整体脑萎缩的获益很小,但意义重大。47然而,对10项3092名患者的试验进行了荟萃分析。在AD的不同阶段比较乙酰胆碱酯酶抑制剂或美金刚的立即或延迟启动(〜6个月)发现对认知或功能状态的早期启动没有益处。48总体上,没有令人信服的证据表明乙酰胆碱酯酶抑制剂具有任何临床上有意义的疾病改变作用,因此,应根据患者和家庭的喜好来决定开始治疗的时间。

治疗时间

乙酰胆碱酯酶抑制剂治疗的最佳持续时间尚未解决最初的功效试验表明,大多数试验在六个月的时间内显示出认知益处。但是,已显示所有三种乙酰胆碱酯酶抑制剂都是安全的,并能在多年内维持其认知价值。495051AD2000试验是在现实世界中对多奈哌齐治疗的565例轻度中度AD患者的随机试验,最多可使用4种年来,尽管在制度化或残疾发展的主要终点方面,与安慰剂相比没有益处,但在整个研究过程中,MMSE评分显示约有0.8分的认知益处。52相比之下,DOMINO- AD试验包括295例在多奈哌齐治疗后具有中度至重度AD稳定的患者,发现停药增加了在第一年内安置疗养院的可能性。作者指出,DOMINO-AD的平均MMSE得分显着低于AD2000(9对19),而DOMINO-AD的多奈哌齐和安慰剂之间的MMSE得分(1.9分)和日常功能的测量值差异更大与AD2000.11

相比,乙酰胆碱酯酶抑制剂在重度痴呆症中仍保持疗效。一项针对97名生活在辅助生活设施中的患者进行的公开研究发现,亚洲必赢App官方下多奈哌齐具有良好的耐受性,且受益程度与报道的人群相似53在对涉及700例患者的三个RCT进行的汇总分析中发现,多奈哌齐治疗对严重受损电池的益处为6.4点,对总体印象的轻微益处54对多奈哌齐的荟萃分析发现,与对轻度至中度痴呆的研究(在MMSE上大约为1分)研究相似,对多奈哌齐的认知程度有所提高,对日常生活的活动也无济于事。 .32

停药

一些研究已经考虑到乙酰胆碱酯酶抑制剂的停药,并且普遍发现停药会产生负面影响。对两项包括841名患者的加兰他敏戒断试验的分析表明,与仅接受安慰剂的患者相比,从活性药物改为安慰剂的患者的认知评分下降。55荟萃分析包括这两项试验中较小的一项,另外四项中止试验(多奈哌齐3例,加兰他敏1例)同样发现,每年1.6 MMSE点的中止组认知能力进一步下降。总体而言,停药组的研究退出率更高,表明这代表了临床上显着的恶化。56相反,一项小型试验将40名中度至重度AD的长期护理患者随机分为接受多奈哌齐治疗与停药的长期治疗,这表明八周时全球恶化情况没有差异,但是该试验的能力不足以发现恶化率的微小差异。基线幻觉和妄想与停药组的临床恶化之间存在相关性,这表明住院的精神病患者因停药而恶化的风险增加。57

乙酰胆碱酯酶抑制剂的耐受性

总体而言,乙酰胆碱酯酶抑制剂的耐受性相对较好。胃肠道副作用,包括厌食,恶心,呕吐和腹泻,相当普遍,在临床试验中占5-33%的患者发生3258。这些副作用在体重较轻的人群中更为常见,至少在23岁以下毫克多奈哌齐缓释制剂。5960其他常见的不良反应包括头晕/眩晕,疲劳,失眠,幻觉,心动过缓和肌肉痉挛。利凡斯的明贴剂也会在应用部位引起皮肤刺激。37据我们所知,与安慰剂相比,严重不良反应或死亡没有报告显着差异,可能与加兰他敏治疗引起轻度认知障碍相关的所有原因死亡率增加38

采用乙酰胆碱酯酶抑制剂的疗法和精密医学

一些研究已经研究了某些患者群体对乙酰胆碱酯酶抑制剂是否有差异反应。

对2009年至2011年的三期II期试验的多奈哌齐(作为有效对照)和安慰剂组的汇总分析(包括335名患者)显示,APOE4携带者状态与治疗效果之间没有相互作用.61同样,最近的荟萃分析38例APOE状态研究中,发现基因型对乙酰胆碱酯酶抑制剂作为一类药物或个别药物的临床获益均无影响。62

Do奈哌齐通过CYP2D6和CYP3A4酶进行肝代谢。13几项小型研究研究了药物代谢,药物血清水平和认知反应之间的关系:他们发现剂量与血浆水平之间存在线性相关性,63血浆水平与乙酰胆碱酯酶的抑制程度和认知评分636465,CYP2D6活性对血浆水平的影响适中。64一项对110位中国患者进行的开放标签研究发现,至少一种CYP2D6 * 10等位基因的携带者在亚洲人群中具有对多奈哌齐有更高的反应率,定义为六个月后MMSE评分改善或无变化。66

一项对146名患者进行的利伐斯的明贴剂单药疗法与美金刚附加疗法的开放标签研究分析表明,丁基胆碱酯酶的常见BCHE-K变体降低了对rivastigmine的反应。67多奈哌齐,维生素E和f的MCI试验中来自574名参与者的样品分析在多奈哌齐组中,BCHE-K变异与较快的认知能力下降有关,这表明多奈哌齐对该基因型无效。68

在开始乙酰胆碱酯酶抑制剂治疗之前,对这些变异进行例行常规检测。尽管药物基因组学测试在某些临床情况下变得越来越普遍,并且至少有一项商业服务目前可提供患者对多奈哌齐的预期反应作为其结果的一部分,但这些变体的测试在临床上的实用性尚未得到证实。在实践中,临床医生可以考虑对较高剂量的多奈哌齐(最大剂量为23微克)的患者进行试验,这些患者如果血清水平较低,每天10微克的临床获益没有得到改善,尽管较高的不良反应发生率较高

良好的临床反应预测指标

对日本加兰他敏大剂量随机对照试验期间接受活性药物治疗的303例患者的事后分析显示,最大的六个月持续临床反应的预测指标(定义为日文版ADAS-Cog量表(ADAS-Jcog)提高≥4分),是四个星期ADAS-Jcog的差异69。两项包括841名患者的加兰他敏戒断试验的分析,在母试验中无反应(ADAS-Cog定义为> 4分恶化),未显示继续加兰他敏治疗的益处。55一项针对37名患者的小型开放标签研究具有临床诊断接受多奈哌齐治疗的因AD引起的sed轻度认知障碍或轻度痴呆表明,基线时海马体积较小的患者ADAS-Cog量表的下降更大。70

合并症在老年人中很常见22,但似乎并没有实质性影响对乙酰胆碱酯酶抑制剂的反应。一项针对994名患者的RCT的事后分析比较了多奈哌齐和口服利凡斯的明,指出在可能合并路易氏体病的患者中利伐斯明有益58,这可能是因为丁酰胆碱酯酶与乙酰胆碱酯酶(主要是皮质的)相比在皮层下定位。对新开了多奈哌齐的患者进行的一项小型观察性研究发现,白质病变总体上不影响对治疗的反应可能性,但脑室白质病变与良好的临床反应相关。71

选择乙酰胆碱酯酶抑制剂和转换乙酰胆碱酯酶抑制剂

总体而言,各个乙酰胆碱酯酶抑制剂之间的临床差异均不大。先前提到的多奈哌齐和口服利凡斯的明的直接比较显示总体认知无差异。口服卡巴拉汀对总体活动和整体功能有轻微益处,但主要在滴定阶段对不良反应和退出研究的发生率较高。58一项对多奈哌齐和加兰他敏进行比较的120名患者的随机,开放标签研究显示多奈哌齐的主要结果是医师和护理人员的满意;多奈哌齐还显示出对认知和日常生活活动的益处,并且不良反应的发生率更低。72一项针对242位轻度至中度AD患者的开放标签研究比较了所有三种乙酰胆碱酯酶抑制剂,发现认知水平无差异,口服对口服避孕药有轻微益处rivastigmine在三个月而不是六个月的日常生活中的活动。多奈哌齐组的绝对死亡发生率也更高。但是,这项研究的可推广性受到缺乏随机性的限制。73

如果患者对尝试使用的首个乙酰胆碱酯酶抑制剂反应不佳(无论是由于不良反应还是缺乏明显的获益),临床医生可以考虑尝试其他方法。鉴于这三种药物的生物学相似性,可以更快地滴定替代药物。一项对89名先前接受多奈哌齐治疗的患者进行的研究得到了支持,这些患者被随机分配至加仑他敏缓慢或快速滴定,这表明两种滴定方案都具有良好的耐受性。74不论先前的多奈哌齐治疗时间长短,本研究中加兰他敏都有相似的认知益处。

美金刚

美金刚是一种低亲和力的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂。 AD的确切作用机制尚不确定,但据推测可减轻谷氨酸引起的兴奋性毒性。它可作为速释和缓释制剂使用; 2014年,FDA批准了美金刚XR 28mg /天和多奈哌齐10mg /天(Namzaric)的组合药(表1)。

近期对包括7885例AD患者在内的29项试验的荟萃分析可以高度肯定地确定,美金刚对中度至重度AD的整体印象,认知和日常生活活动均具有明显但适度的益处。75亚组分析显示美金刚与安慰剂相比在接受或不接受同时治疗的情况下具有持续性作用胆碱酯酶抑制剂。荟萃分析还发现,与随机分配给安慰剂的患者相比,随机分配给美金刚治疗的患者在治疗期间出现躁动的可能性明显降低。但是,这仅适用于基线时没有激动的人。对基线躁动患者进行的试验的荟萃分析显示,在研究期间,他们发生躁动恶化的可能性是原来的两倍。

对于轻度AD,该荟萃分析发现两者之间可能没有差异美金刚和安慰剂,用于认知,日常生活活动或行为;在总体印象上也没有显着差异,但是确定性较低。75尽管有这些证据,美金刚胺(如乙酰胆碱酯酶抑制剂)在美国广泛用于中度至重度疾病的指征,其中46% ADNI研究中有轻度AD的患者服用。与轻度认知障碍组相似,轻度AD组服用美金刚的患者出现较高的下降率,这表明临床医生正在将它处方为更具侵略性疾病的患者。42

美金刚的临床益处是小于乙酰胆碱酯酶抑制剂。先前提到的80项试验的荟萃分析回顾了认知增强药物对多种形式痴呆的MMSE评分的影响,发现美金刚在三个月和六个月的平均效应大小分别为0.65和0.4点。 12个月时的疗效大小没有统计学意义。40值得注意的是,该荟萃分析包括两项美金刚治疗前额颞叶变性的试验,均为阴性。

在美金刚的荟萃分析中,该药物通常耐受性良好,与安慰剂的总体停药或因不良反应而停药没有差异。值得注意的是,仅在轻度AD患者中进行分析,接受美金刚治疗的患者戒断率较高,这可能表明缺乏临床疗效会改变任何不良反应的耐受性。两组之间的统计学上显着的副作用包括头晕,神志不清和头痛。75

联合治疗

研究了将美金刚添加到乙酰胆碱酯酶抑制剂治疗中的益处,但结果不一。在先前提到的DOMINO-AD研究中,将295例接受多奈哌齐治疗的中度至重度AD稳定的患者随机分为继续v停用多奈哌齐和开始使用活性美金刚v安慰剂。两种药物在MMSE评分以及Bristol AD​​L量表上均显示出益处。亚组分析并未显示在双重主动治疗组中的其他认知益处,尽管使用神经精神病学调查表(NPI)(次要结局指标)所测量的行为症状也具有其他益处。但是,由于招募困难,该研究被提前终止,因此可能没有足够的能力。双重主动治疗组的退出率低于任一单一疗法组,这表明看护者可能已经意识到了额外的益处。76另一项大型RCT,是404例中度至重度AD患者(MMSE评分为5-12)稳定剂量的多奈哌齐,发现美金刚对严重损害电池,整体印象,日常生活活动以及行为症状有好处。77

最近对11项试验的荟萃分析多奈哌齐和美金刚的组合显示出比多奈哌齐单药治疗对认知的中度益处,对整体功能和行为症状的显着益处,而副作用无显着差异。78在先前讨论的美金刚荟萃分析中,亚组分析显示持久性美金刚对认知的益处,无论胆碱酯酶治疗的状态如何。75另一项近期的荟萃分析包括7项研究,包括2182项参与研究蚂蚁发现,当包括轻度至中度AD的患者时,联合疗法的认知益处并没有达到统计学上的显着性,但是中度至重度痴呆患者的亚组分析仅显示了认知益处。组合疗法在日常生活,整体印象和行为症状的活动上也有整体益处,而副作用没有相应增加。79相反,另一项荟萃分析包括14项针对5019例患者的研究发现,组合疗法总体上没有益处,并且亚组分析显示,中度至重度痴呆仅能改善NPI评分80。造成这种差异的部分原因可能是作者选择了相关研究的纳入标准。

医疗食品

医疗食品与FDA对药品的监管不同。他们通常需要持续的医生监督,并且针对营养要求改变,需要通过常规饮食进行修改无法实现饮食管理的疾病。81

AC-1202(Axona)是FDA批准的药物由中链甘油三酸酯组成的食物,这种甘油三酸酯是生酮的,除了椰子油和棕榈仁油外没有其他饮食来源。由于轻度至中度AD中酮体的摄入是正常的,因此循环酮体水平的升高可以纠正能量代谢失调,这可能是氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描(FDG-PET)上葡萄糖摄取减少以及神经元丢失的结果。82A RCT 140名轻度至中度AD患者在45天和90天时对ADOE4等位基因阴性的参与者与等温安慰剂散剂相比,​​ADAS-Cog评分存在统计学上的显着差异。83主要副作用是胃肠道不适,可通过食用缓解跟食物。轻度认知功能减退中不同生酮饮料的少量RCT显示血浆和脑酮摄取增加,但达到统计学意义的唯一组间认知测量是命名任务。84

AD和轻度患者认知障碍也降低了血浆磷脂的水平,这种血浆磷脂也可以在继续发展为该障碍的认知正常的老年人的血清中看到。85带Fortasyn Connect的Souvenaid是一种营养饮料,其有效成分包括尿苷一磷酸,二十二碳六烯酸,二十碳五烯酸,胆碱,磷脂,叶酸,维生素B6,B12,C和E和硒,它们是膜磷脂的前体。85在259位轻度AD患者的24周试验中,统计学上有显着益处在主要结局,记忆综合评分86以及定量脑电图方面支持Souvenaid;治疗还增加了血清磷脂浓度。85考虑到提出的机制,早期治疗具有理论上的益处,但是一项针对具有AD和发作性记忆障碍的生物标志物的参与者进行的为期24个月的试验并未显示出对主要结局和复合治疗的益处。神经心理电池。但是,对于CDR-SB痴呆量表以及MRI容积测量,有一种有利于Souvenaid的优势。作者指出,由于对照组的下降幅度小于预期,因此该研究的功效可能不足。87

尽管这些医疗食品可能是安全的,总的来说,它们在AD中的疗效证据是

减慢或预防认知能力下降的特定方法的证据

锻炼

前瞻性队列研究表明,体育锻炼与痴呆风险呈负相关。8889这种降低的风险中的一部分可能与血管性认知障碍的减少有关,这有一个比记忆力更有利于执行功能的证据,如先前久坐的轻度记忆障碍的久坐人群进行有氧运动六个月的较小RCT .90

但是,有证据表明,中年运动尤其会降低AD的发病风险。91对AD病理学有直接好处的许多证据来自动物研究,这些研究表明大脑水平的提高派生的自愿运动和强迫运动均会导致神经营养因子和淀粉样蛋白和tau积累减少9293;然而,在这些研究中,运动干预的剂量和持续时间通常远远大于老年人。93在一些现有的观察性研究中,研究了身体活动之间的关系(无论是自我报告的还是通过书法记录的) )和AD的生物标记物,大多数人发现较高的体力活动水平与淀粉样负荷减少之间存在关联。但是,其中最大的271名患者存在主观认知能力减退或轻度认知障碍,两者之间没有关系。94轻度至中度AD运动的一项干预试验显示,运动对脑脊液生物标志物或脑血流均无影响9596 ;其他基于生物标志物的运动干预试验正在进行中(例如,LEARNit研究,ClinicalTrials.gov标识符NCT02726906)。

痴呆症发作后运动的益处还不清楚,数据受到临床研究的限制。缺乏对生物标志物的一致使用。 2014年对总计116人患有AD的研究进行了荟萃分析,发现锻炼对认知能力下降的益处。972015年痴呆症运动的荟萃分析(包括409名参与者)无法得出关于认知作用的任何结论。由于在参与者和运动计划的特征方面研究的多样性。98尽管如此,人们发现日常生活活动也有一些好处。但是,这两项评论均在近期大型RCT的负面结果之前发表。在痴呆症和体育锻炼(DAPA)试验中,进行了为期四个月的有氧和力量训练干预,以及一项家庭锻炼计划,显示在一年中的任何方面(包括日常生活活动)均无益处。99干预部门实际上表现出担忧与对照组相比,认知能力增强。一项针对210位居住在社区的AD患者的芬兰试验(随机分组进行家庭锻炼和日托锻炼)显示,与对照组相比,这两种锻炼方案均无益处,只​​是对于家庭锻炼组,在12个月时执行功能可能会略有改善。 100在ADEPT试验中,与活跃的伸展运动对照组相比,对76名轻度轻度认知障碍或轻度痴呆的参与者进行的随机对照试验显示,六个月的有氧运动对日常生活活动影响不大,而对有氧运动的认知则没有好处。 101一项针对186名瑞典疗养院居民的RCT发现,与旨在使人愉悦但并非故意的职业治疗主导活动的亚洲必赢App官方下对照计划相比,为期四个月的以监督运动为重点的物理疗法计划(强调力量训练)对认知没有益处。 102同样,一项针对87位荷兰养老院居民的随机对照试验也发现了适度的益处103通过训练日常生活中的活动来提高执行功能,但没有增加运动干预的额外好处。103因此,虽然建议为患者的整体身体健康而建议运动,但数据并不支持其专门改善患者认知功能的处方。痴呆症患者。对于轻度认知障碍患者,尽管对AD病理学的直接影响尚不确定,但有限的证据表明,增加运动可促进认知健康。

维生素E

维生素E是一种脂溶性维生素,可作为抗氧化剂,防止自由基损伤,这与正亚洲必赢App官方下常衰老和AD有关。

先前提到的每日试验维生素E 2000 IU与多奈哌齐或安慰剂相比,对769名患者进行了试验轻度认知障碍的患者在转换为痴呆之前的主要时间点对维生素E均无益处。43TEAM-AD试验对613例轻度至中度AD患者进行了维生素E 2000 IU /天的RCT试验,结果显示1亚洲必赢App官方下9%维生素E组的主要结局下降,日常生活活动的年下降率;作者指出,这相当于进展延迟了6个月。104对于次要结局,安慰剂组所需的护理时间比维生素E组增加了2小时。认知或任何其他次要结局均无益处。该研究的其他方面包括单独或与维生素E联合使用美金刚治疗。美金刚未见对日常生活活动有益处,美金刚与维生素E之间存在负面相互作用。与其他报告相反,该报告显示高剂量维生素E导致严重不良反应和死亡率增加,维生素E组的死亡率低于安慰剂。由于该试验是通过美国退伍军人管理局进行的,因此研究人群主要是男性,因此结果可能无法推广到女性。对这项研究和两项较小试验的荟萃分析没有发现总体上对认知没有益处。105

AD中维生素E的试验使用-生育酚的剂量远高于建议的每日允许摄入量22.4 IU。已与不良反应相关,例如出血性中风的风险增加,106前列腺癌,107心力衰竭108和更高的死亡率。105由于维生素E在AD中的功效有限,因此必须权衡其效用和这些潜在的不良反应

鱼油

Omega-3多不饱和脂肪酸存在于鱼类以及植物油和坚果中。它们是大脑膜磷脂的组成部分,具有抗氧化作用,也被认为对突触可塑性具有重要作用。109402例轻度至中度AD患者中二十二碳六烯酸(DHA)2微克/天的RCT补充显示无益处110对这项试验的632名参与者以及两项较小的研究进行的荟萃分析显示,对于轻度至中度AD 109的认知或其他任何相关结局均无益处,因此不能常规使用DHA补充剂。

在一项预先确定但探索性的分析中,根据参与者的APOE状况对参与者进行了分层研究,补充DHA对ADAS-cog和MMSE量表的APOE4阴性的参与者产生了显着的认知益处。110 ,目前正在研究在不同APOE基因型之间脑中DHA的差异递送(ClinicalTrials.gov标识符NCT03613844)。

新兴疗法

尽管淀粉样蛋白升高尽管在清除认知症状之前已在AD中观察到了抗淀粉样蛋白单克隆抗体,但尽管它具有清除淀粉样蛋白的功效,但到目前为止,抗淀粉样蛋白单克隆抗体在减缓AD和前驱性AD的认知下降方面尚无成功。最近,由于徒劳无功,阿杜那单抗的III期试验提前终止。21111112尽管如此,某些抗淀粉样蛋白免疫疗法的试验仍在选定的人群中进行。113几种-分泌酶1(BACE1)酶抑制剂的试验,这是第一步淀粉样蛋白前体蛋白的裂解最近也停止了,但是两种药物仍处于III期临床试验中。113分泌酶的抑制剂由于副作用而未能成功,后者是第二个裂解步骤的抑制剂,但该酶的调节剂是114

抗淀粉样蛋白疗法无法持续减缓认知能力下降,已经导致考虑了其他疾病改良目标。针对tau蛋白的单克隆抗体以及几个抑制tau合成或聚集的小分子也在II期试验中。113正在研究具有拟议的神经保护或抗炎机制的药物,包括omega-3s和其他抗氧化剂,谷氨酸调节剂(包括曲咯唑),生长因子和肥大细胞调节剂-包括血浆置换和静脉内免疫球蛋白在内的非疾病特异性免疫疗法。113

最后,各种刺激大脑的方法正在开发中。最近的两项荟萃分析显示,包括重复经颅磁刺激(rTMS)和经颅直流电刺激(tDCS)在内的非侵入性刺激已显示出一些对AD认知有益的证据,尽管刺激的方式,目标选择和频率115116在深部脑刺激(DBS)中,植入了电极以刺激目标区域。穹DBDBS的II期临床试验显示出对区域葡萄糖代谢和认知功能的益处,但仅在> 65岁的亚组中117。目前正在进行III期试验(ClinicalTrials.gov标识为NCT03622905)。尽管这是一种有趣的方法,但仍需要确定干预措施的具体参数,风险和长期的脑刺激效果。

指南

及时考虑使用乙酰胆碱酯酶抑制剂的治疗欧洲神经学会联合会(EFNS)118推荐诊断方法,英国国立健康与护理卓越研究所(NICE)推荐对轻度至中度AD进行诊断。119对于中度至重度痴呆的患者,美金刚和安非他命联合治疗EFNS和欧洲神经病学学会(ENS)120和NICE的联合指南中推荐使用乙酰胆碱酯酶抑制剂。德国医疗质量与效率研究所(IQWiG)也发现了乙酰胆碱酯酶抑制剂对轻度至中度AD的认知益处的证据。121在对美金刚的证据进行的初步审查中,他们没有发现益处,但对该结论进行了修订相反,在制造商提交了有关响应者分析的其他未公开数据之后。122

法国在2018年5月基于2016年的一项分析宣布,国家健康保险将不再对这三种乙酰胆碱酯酶抑制剂和美金刚胺进行报销123。结论是,临床效果至多为中等程度,且副作用值得关注,特别是在患有多种合并症和频繁进行多药治疗的老年人群中。124同样,美国老年医学会(AGS)建议在选择乙酰胆碱酯酶抑制剂时谨慎选择明智地开展运动,注意适度的临床获益和不良反应,并建议停药关于“是否在合理的试验后未能达到治疗目标”(例如12周)。125

这些建议中的差异似乎源于意见分歧,即观察到的效果是否具有临床意义以及这些效果是否一致。好处胜过不利影响。已提出将ADAS-Cog量表的最小临床相关变化126提高3点,该变化通常在AD临床试验中用作认知终点,并且是乙酰胆碱酯酶抑制剂的荟萃分析中观察到的近似效应量。但是,这个阈值存在争议,一些作者发现使用变化评分不可靠127,而另一些人则发现,即使较小的变化也可以改善以患者为导向的目标达成量表(GAS)。128因此,临床医生应考虑在考虑不良反应以及患者和护理人员的个人偏好时,应考虑适度的收益。尤其是,鉴于乙酰胆碱酯酶抑制剂的临床作用主要在于症状稳定或功能下降减缓,因此AGS建议的一项短期试验可能不足以充分了解其临床益处。

结论对于新诊断的AD患者,考虑到证据和可接受的安全性,通常开处方乙酰胆碱酯酶抑制剂是适当的第一步(图1)。由于AD病理通常与血管和路易体病理并存,因此在这些重叠的组中应考虑使用乙酰胆碱酯酶抑制剂。没有任何因素能够始终预测出良好或不良的临床反应,因此,对于没有医学禁忌症的所有患者,均应进行试验。药物基因组学测试可能有一天可以提供有关药物选择的见解(例如,测试BCHE酶和CYP450系统中的变体),但目前在“尝试”方法之外,它还没有提供其他好处。

免责声明:以上内容源自网络,版权归原作者所有,如有侵犯您的原创版权请告知,我们将尽快删除相关内容。

您可能还会对下面的文章感兴趣: