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永乐国际旗舰厅app:在肺结节病管理新进展



类肉瘤是高度​​可变的肉芽肿性多系统综合征。它影响着人生的黄金时期;在经济上处于不利地位的人群中,结节病的发生频率和严重程度均较高。随着采用新技术和新疗法,肺结节永乐国际旗舰厅app病的诊断,评估和管理也不断发展。在许多中心,由支气管内超声引导的经支气管针抽吸术已取代纵隔镜检查。先进的成像方式,例如氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描,以及磁共振成像的广泛应用,已导致对器官受累和疾病活动的评估更加灵敏。尽管存在关于结节病发病机理的一些新见解,但尚未专门开发出可用于该病的新疗法。从结节病的其他疾病推断出目前或拟议的用于结节病的免疫抑制药物的使用。目前正在研究各种新途径作为治疗靶标。加上人们日益认识到皮质类固醇用于治疗结节病的毒性,使用保留皮质类固醇的抗结节病药物的使用可能会增加。除了治疗肉芽肿性炎症外,还需要对肺结节病的非肉芽肿性并发症进行识别和处理,以使晚期疾病患者达到最佳效果。

简介

肉芽肿是一种多系统肉芽肿综合征由未知的代理触发。结节病可能会影响任何器官,但约有90%的病例累及肺部。1临床上重要的疾病也常见于皮肤和眼睛(20%至40%)。2结节病的临床病程多种多样,从无症状疾病,没有明显的临床后遗症,不会发展为进行性疾病和/或可能威胁生命的疾病。结节病的诊断通常存在问题,因为没有明确接受的诊断测试或算法。尽管皮质类固醇仍然是结节病的首选药物,但它们通常与可能削弱药物益处的副作用相关。有关结节病的知识呈指数级增长,并且现在存在许多创新的结节病药物和诊断测试。这些发展使人们对结节病的表型表达,诊断方法和治疗算法有了更深入的了解。本文将概述在治疗肺结节病方面的最新进展。这篇综述针对的是照顾结节病患者的临床医生以及参与阐明这种疾病的免疫致病机制的研究人员。

来源和选择标准

我们从1980年1月至2019年1月1日。我们纳入了“结节病”,“治疗”和“疗法”一词。我们侧重于随机对照试验以及研究结节病治疗方法的大型或新颖观察性研究。我们纳入了所有在该领域具有重大影响的随机对照试验和选定的观察性研究。我们还纳入了1980年之前的重要临床试验。我们还包括了必要的背景资料来说明讨论情况。

流行病学

疾病的流行病学可能提供有关其病因和预防的重要线索。确定结节病的流行病学特征的主要障碍是该疾病具有高度可变的临床表现。多达50%的结节永乐国际旗舰厅app病患者从未表现出临床疾病,而多达30%的人自发缓解。3此外,结节病的体征和症状并不明确,通常需要数月至数年的时间才能就诊。 4由于这些原因,结节病病例中有相当大的百分比可能无法被发现。

结节病的放射线筛查研究通常比发现更多无症状病例要高出临床研究。 。在一项对超过100万名海军士兵的胸部X光片检查中进行的研究中,检出的结节病患者中有49%(65/134)无症状5,如果根据临床参数进行检测可能会漏诊。一项尸检研究表明,结节病的患病率可能是临床患病率估计值的40倍。6获得可靠的结节病流行病学数据的另一个障碍是,该病在某些种族中往往更为严重。鉴于这些警告,关于结节病的流行病学可以做出一些一般性的陈述。

该病在黑人中比白人更常见,其发病率在2:1至7:1789之间,患病率在3:1至5:1.7之间。在美国,结节病的发病率和患病率在西班牙裔白人中较低与非西班牙裔白人相比,这一比例要低得多,而在亚洲裔中则更低。8在美国,结节病的发病率和患病率高于男子,比率约为1.5:1。然而,欧洲的另一项大型流行病学研究发现疾病发病率或患病率没有性别差异,10而进一步的研究发现男性发病率高于女性。11尽管先前的报道表明结节病的发病率在40,1213岁之前达到峰值即使是这些研究也发现,这仅对男性有效,而女性在30至60岁之间的发病率相对较低。一项大规模的流行病学研究证实,在30至49岁之间,男性而非女性的结节病发病率更高。11在该研究中,结节病的诊断年龄为50岁,而另一项大规模流行病学分析发现,结节病的发生率和患病率在45至65岁的人群中均显着高于44.8岁以下的人群,非洲裔美国人的患病率往往在30岁时达到峰值到39岁年龄段,而美国白人在成年后的发病率相对较低。12过去半个世纪以来,结节病的发病率已“转向”老年人,因此我们认为人口结构并未发生变化,对这些发现有更合理的解释。首先,旧的报告在临床上发现了一些病例,这些病例偏向于有症状的病例(例如,黑人患者超过白人)。其次,仔细检查较旧的报告显示结果与现代报告相对一致;第三,电子时代的永乐国际旗舰厅app发展导致对大数据的分析,可能会导致更可靠的结果。 2016年之前,结节病发病率的研究基于平均1200例病例(范围69至5536),流行率研究基于平均950例病例(范围112至3750).11仅在2016年,就有两个发表了流行病学结节病研究,分别有10 787例和6831例发病率和16 500例和29 000例患病率。811

流行病学和结节病病因之间的关系不太可能直接明确,因为没有明确的原因尽管做出了巨大努力,但仍发现了结节病的病因。结节病可能是由于对环境,职业或传染性暴露的反应而通过免疫系统的改变而在遗传易感人群中发展的。1415因此,不同的暴露可能会在具有不同遗传组成的不同个体中引起结节病。表1列出了结节病的潜在流行病学关联。这些与疾病的流行病学联系很可能是不完整的,因为它们没有纳入遗传影响,并且不包含识别可能是其他重要暴露因素的潜在传染原的技术。尽管如此,这些流行病学关联仍需要作为结节病病因学的任何统一理论的一部分加以解释。

表1

结节病的流行病学关联

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总而言之,最近关于结节病人群的“大数据”人口统计分析挑战了先前认为结节病是一种疾病的观念。主要是年轻人。该病似乎最适合45岁以上的人群,可能是黑人以外的人群。已经发现许多与结节病有关的流行病学关联。当与遗传,蛋白质组和/或系统生物学方法结合使用时,这些关联可能对疾病的免疫发病机制产生重要的见识。

血清生物标志物的诊断和预后进展

p> p>已经提出了各种血清生物标志物来评估结节病的诊断,活性和预后。41血清血管紧张素转化酶(SACE)是结节病的典型生物标志物。 ACE是结节性肉芽肿中的上皮样细胞产生的,42和SACE的水平被认为是反映疾病肉芽肿负担的生物标志物。43数十年来,人们一直在争论将SACE作为结节病的诊断测试方法。在各种结节病队列中,SACE已显示出对结节病诊断的敏感性在41%至100%之间,并且特异性在83%至99%之间.41 SACE的测量结果因检测方法,检查人群,治疗效果的差异而混淆血管紧张素转换酶抑制剂药物44和抗结节病治疗(可以降低SACE水平),以及患者ACE基因中基因插入/缺失(I / D)多态性的个体间差异状态,这也可能影响SACE 45。共识是,SACE的特异性不足,无法单独用作结节病的诊断测试,尽管SACE的水平升高也增加了对该诊断的怀疑。当SACE高于正常上限的两倍时,SACE诊断结节病的特异性似乎很高。41尽管先前提到的混杂因素会影响SACE系列测量的可靠性,但SACE在疾病活动性评估中也可能发挥作用。与使用SACE作为结节病诊断测试的局限性相似,SACE的敏感性和特异性不足,无法单独用于评估结节病活动的变化或做出治疗决定。

其他血清生物标志物包括那些可反映CD4 + T辅助细胞激活,例如血清白介素2受体46(sIL-2R)和趋化因子CXCL9,CXCL10和CXCL114748;包括壳三糖苷酶,4950溶菌酶,51和血清淀粉样蛋白A(SAA)在内的巨噬细胞活化。52根据现有数据,壳三糖苷酶和sIL-2R最有希望成为疾病活动的生物标志物。 SAA在结节病和非结节病肉芽肿性疾病的肉芽肿活检标本中以及在血清中进行测量时,对结节病的诊断具有相当大的特异性。5253

遗传学和新兴生物标志物

单核苷酸多态性(SNP)技术,RNA测序和途径分析的最新创新已应用于结节病,并产生了潜在的诊断和预后生物标志物。

由于结节病最有可能涉及暴露与遗传控制下的免疫系统的相互作用,因此孤立地检查基因不可能足以阐明结节病的免疫发病机理。尽管如此,通过鉴定整合基因仍可获得见识。先前的研究发现结节病与特定基因之间的关联,包括HLA I类,54 HLA II类,5556和白介素1-.57的各种多态性。全基因组关联研究(GWAS)已鉴定出与结节病相关的几种SNP,包括那些与膜联蛋白A11、58 RAB23(RAS致癌基因复合体的成员),59和NOTCH4.59相关联在1700多名结节病患者和5000名对照中研究了包含125 000 SNP的免疫芯片阵列,发现了数个与结节病相关的染色体位点,以及与在BTNL2,HLA-B,HLA-DB1和白介素23-R.60区域内达到峰值的基因的SNP关联。GWAS方法目前的一些局限性是,某些已鉴定的SNP具有不清楚的生物学意义(例如,非编码)。通过超越特定的生物标记物,可以基于系统生物学方法发现机制和治疗靶标,无偏见的全基因组分析方法可能会更好地了解结节病和其他疾病。这是一种潜在的有前途的方法,我们认为需要进一步探讨结节病。

结节病相关组织的基因表达研究可能会为结节病的免疫发病机理提供重要的见识。在正常肺和结节病影响的肺中基因表达的比较不仅发现预期的发现,结节病中T helper-1(Th1)免疫应答基因上调,而且还发现调节巨噬细胞衍生的蛋白酶,基质金属蛋白酶12和ADAM的基因类似的decysin-12也被差异上调。61对结节病皮肤病变,结节病患者的正常皮肤以及正常对照组皮肤中差异基因表达的研究发现,皮肤结节病病变显示出较强的Th1谱和白介素( IL)-23和IL-23R,其他Th17途径基因的表达有限。结节病组织中IL-21和信号转导和转录激活因子3(STAT3)也被上调。62

由于从组织标本中进行基因表达研究需要进行活检,因此对外周血的基因表达进行了分析。确定它是否可以用作检测结节病相关组织中肉芽肿性炎症的替代药物。由计算机进行的基于算法的分类器63和对外周血单个核细胞进行的全基因组外周血基因表达分析64均能够可靠地将结节病患者与健康对照区分开。这些研究和其他62提示,外周血细胞的基因表达可能最终可用于诊断结节病和监测疾病的活动。

纤维化结节病

尽管结节病有许多生物标志物已经检查了肉芽肿性炎症,很少关注评估纤维化肺结节病的生物标志物。结节病致残和死亡的常见原因与肺部受累有关,656667,其中大多数病例直接或间接与纤维化性肺部疾病有关。结节病相关的肺纤维化可能直接导致终末期肺部疾病和死亡。686970此外,结节病相关的肺纤维化可能通过引起其他潜在的致命性肺部疾病而间接导致死亡:肺粘膜瘤,71支气管扩张,7273和结节病相关的肺动脉高压。 74

结节病中的纤维化被认为是肉芽肿性炎症的副产品75,通过检查肉芽肿性炎症的生物标志物,射线成像76和病理学68强烈支持这一假说。77因此,有效的抗肉芽肿治疗应防止这种发展结节病中的纤维化。但是,少于20%的结节病患者会发生纤维化。278对肺结节病不加选择地使用皮质类固醇或其他抗肉芽肿治疗可能会使少数有实质性纤维化危险的少数人停止纤维化,但会导致大多数患者中毒。显然,治疗肺结节病的未满足需求是鉴定可可靠预测肺纤维化的生物标志物,因此可以对易于发展为纤维化的患者给予适当的抗肉芽肿治疗,否则可予以拒绝。此外,开发有效的抗纤维化药物治疗结节病可能比抗肉芽肿性药物治疗结节病引起的纤维化更有价值。

尽管没有经过验证的生物标志物可以可靠地识别患者由于肺结节病有发展为肺纤维化的风险,最近已鉴定出与结节病患者的肺纤维化风险增加相关的SNP。这些与纤维囊性结节病相关的SNPs发生在以下基因内:GREM1,79,一个编码gremlin(一种分泌的糖蛋白,是骨形态发生蛋白的成员)的基因,CARD15,80和TGF-3.81请注意,SNPs与肺纤维化相关在其他肺部疾病中,结节病不一定与肺纤维化有关。例如,尽管粘蛋白5B基因的启动子多态性SNP rs35705950与特发性肺纤维化密切相关[8283],但在180名结节病患者的队列中并未发现它与纤维化结节病相关。84其他具有潜在特征的生物标志物与进行性和/或纤维化性肺结节病相关的疾病包括CD4,CD8和CD19淋巴细胞明显的淋巴细胞减少,与干扰素途径和CXCR9相关的基因的上调85和T细胞受体信号传导途径的下调。86 < p>成像生物标记物

18-F-氟脱氧葡萄糖(FDG)正电子发射断层扫描(PET)是识别结节病活动部位的有用工具,并已用于指导诊断活检。87PET并非结节病的特异性诊断测试,因为当出现恶性肿瘤,8889结核,其他感染88和结节样病样的恶性反应时可能呈阳性。89此外,PET衰减可以不能可靠地区分这些实体。8889FDG摄取也可能是由于新血管形成或非特异性炎症而在肺纤维化区域中摄取的,因此对于纤维化结节病中的活动性肉芽肿性炎症可能不是特异性的。90

临床数据表明,PET扫描结果可用于确定其他抗结节病治疗的益处以及皮质类固醇戒断的结果。一项回顾性研究回顾了56例“严重”疾病的结节病患者,这些患者“对一线和二线治疗无反应”,然后接受了26周的英夫利昔单抗治疗。91所有患者在开始英夫利昔单抗治疗之前均进行了18-FDG PET扫描。在26周内,PET扫描的最大标准摄取值(SUVmax)与强制肺活量变化之间存在很强的相关性。这些数据表明,PET扫描结果可以可靠地预测英夫利昔单抗治疗此类患者的结果。在该队列中,SACE和SIL-2R水平也与各种肺功能测量相关。在各种结节病人群中,基线SUVmax,基线sIL-2R和持续SUV进行抗结节病治疗均与复发的可能性增加相关。9293

Somatostatin受体闪烁体显像(SRS)已浮出水面结节病的有用扫描技术。 2型生长抑素受体(SSTR)在结节病患者中由巨噬细胞和上皮样细胞表达.9495 SRS在174/175处发现活动性结节病区域(99.4%),并且比胸部计算机断层扫描(CT)观察到的疾病多.96基于CT / PET的心脏结节病患者的活动与心脏核磁共振(CMR)的一致性为96%,尽管后者的扫描技术发现了更多阳性病例。9768-DOTA-酪氨酸-奥曲肽是68-镓对SS具有高亲和力的示踪剂TR。在一项针对20名结节病患者的小型对照研究中,在检测结节病活动部位方面,68镓-DOTA-酪氨酸-奥曲肽PET / CT扫描优于67镓扫描。98请注意,所有这些与生长抑素受体相关的扫描技术均未包括在内阳性和阴性对照组,因此目前尚不清楚它们的敏感性和特异性。

总而言之,我们不相信任何特定的生物标志物都可以作为结节病的诊断测试,尽管来自生物标志物的信息可能提供支持或驳斥诊断的证据。就结节病疾病活动的生物标志物而言,最有用的血清生物标志物是SACE和sIL-2R。影像学生物标志物似乎可用于检测特定器官中的活动性疾病,特别是使用PE永乐国际旗舰厅appT。

疾病的病程和治疗决定

结节病的治疗决定是基于对疾病的自然病史和程度,这对于与患者讨论治疗和监测策略至关重要。结节病的病程是可变的,并且没有可靠的预后生物标志物,因此难以预测未经治疗的患者的病程。通常需要对症状,生理异常和其他测试进行纵向评估,以评估疾病的发展轨迹。还应考虑与特定但仅部分重叠的结果有关的预后:缓解,进展或残疾和死亡。确定疾病的范围也是有问题的,因为某些形式的结节病(例如心脏和眼睛受累)最初可能不会引起任何症状,但可能会导致严重的不良后果。由于这些问题,治疗结节病的决定和治疗方法不容易包含在算法中,而可以更好地概括为一系列原则。此外,肺外疾病的治疗范例并非在所有情况下都与肺部疾病的治疗范例相同。在本节中,我们仅关注与肺部疾病有关的注意事项。

尽管结节病被认为主要是一种良性疾病,但最近的数据表明并非永乐国际旗舰厅app如此。自发解决的最乐观的预测中,有一些是通过大规模人群筛查确定的无症状人群得出的,目前可能与结节病的评估不再相关。对主要结节病中心的调查发现,在超过五年的结节病患者中,有超过40%仍在接受抗结节病治疗。99某些结节病患者的不良结局风险明显更高,包括繁重的症状,残疾和死亡。100101102理想情况下,应在疾病过程的早期就识别出具有不良结果风险的患者,以便进行适当的纵向测试,更早地进行治疗滴定以及使用毒性较小的慢性治疗策略,例如节省皮质类固醇的药物。 < p>预后指标

年龄,肺纤维化和肺动脉高压是慢性肺结节病不良预后的主要决定因素。103采用生理学的分期系统(复合生理指标> 40),肺纤维化程度> 20%的CT成像,主肺动脉直径与升主动脉直径之比> 1结合了纤维化标志物和间接评估104分级系统中存在三个预后指标中的任何一个,在英国一家诊所的死亡率风险比为5.9(2.7-10.1)。104但是,在确定高危患者方面存在差距在疾病早期,纤维化或肺动脉高压发作之前的不良结局。

开始治疗

图1描绘了指导全身性决策的一般方案治疗。治疗的目标应明确定义,并且医生和患者双方都应接受。临床经验和多项对照研究表明,在治疗期间,短期治疗肺结节病可显着改善胸部X光片,肺功能检查和症状。105106107108109110停止治疗后,对X光片和肺功能检查的有益作用107108似乎表明这种疗法只能抑制炎症。92

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